Nueva vía para identificar receptores celulares que podría emplearse en diseñar tratamientos

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) han desarrollado una nueva forma de identificar receptores como dianas farmacológicas en una familia de proteínas que podría ayudar a diseñar tratamientos con menos efectos secundarios en distintas enfermedades.

El método permite crear mapas funcionales de receptores acoplados a proteínas G (o GPCR, por sus siglas en inglés), un tipo de molécula que se asienta en la superficie de una célula. Uno de cada tres fármacos aprobados en todo el mundo se dirige a esta familia molecular.

Existen 800 tipos diferentes de receptores acoplados a proteínas G

(function () {

const copyText = text => navigator.clipboard

? navigator.clipboard.writeText(text)

: new Promise((resolve, reject) => {

try {

const ta = document.createElement('textarea');

ta.value = text;

ta.setAttribute('readonly', '');

ta.style.position = 'absolute';

ta.style.left = '-9999px';

document.body.appendChild(ta);

ta.select();

document.execCommand('copy');

document.body.removeChild(ta);

resolve();

} catch (e) { reject(e); }

});

const showOk = el => {

if (!el) return;

el.classList.replace('fa-link', 'fa-check');

const oldTitle = el.title;

el.title = 'URL copiada';

setTimeout(() => {

el.classList.replace('fa-check', 'fa-link');

el.title = oldTitle || 'Copiar enlace';

}, 1600);

};

document.addEventListener('click', ev => {

const t = ev.target;

if (t?.classList?.contains('copy-link')) {

ev.preventDefault();

const url = t.getAttribute('data-contenturl') || window.location.href;

copyText(url).then(() => showOk(t)).catch(() => showOk(t));

}

});

})();

Según explica a SINC el autor del estudio e investigador de la institución catalana, Taylor Mighell, en el cuerpo humano existen cientos de receptores acoplados a este tipo de proteínas que permiten a las células detectar señales como metabolitos, neurotransmisores, hormonas e incluso fotones.

“Cuando uno de estos receptores detecta la señal que busca, desencadena las respuestas adecuadas en el interior de la célula”, informa. “Debido a su función única en la recepción y transmisión de señales son excelentes dianas farmacológicas”, enfatiza.

En concreto, existen 800 tipos diferentes de receptores acoplados a proteínas G. La adrenalina, la histamina o la serotonina dependen de ellos para transmitir señales del exterior a la célula y, además, son el objetivo de betabloqueantes, antihistamínicos, opioides e inhaladores para el asma.

Precisión molecularLa arquitectura de cada receptor es lo suficientemente similar como para que un fármaco diseñado para alcanzar un objetivo impacte en otros, lo que causa efectos secundarios no deseados. Por ello, diseñar un fármaco que dé preferencia de forma fiable a un objetivo sobre el otro ha sido en gran medida cuestión de suerte.

En este estudio, publicado en Nature Structural & Molecular Biology, se muestra una nueva forma de construir un mapa del receptor beta-2 adrenérgico, un receptor que indica a las células que relajen las vías respiratorias. Sobre esta proteína actúan medicamentos inhalados como el salbutamol y el salmeterol, utilizados para tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Construyeron el mapa mediante miles de variantes de la proteína y 7 500 versiones en total

(function () {

const copyText = text => navigator.clipboard

? navigator.clipboard.writeText(text)

: new Promise((resolve, reject) => {

try {

const ta = document.createElement('textarea');

ta.value = text;

ta.setAttribute('readonly', '');

ta.style.position = 'absolute';

ta.style.left = '-9999px';

document.body.appendChild(ta);

ta.select();

document.execCommand('copy');

document.body.removeChild(ta);

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} catch (e) { reject(e); }

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const showOk = el => {

if (!el) return;

el.classList.replace('fa-link', 'fa-check');

const oldTitle = el.title;

el.title = 'URL copiada';

setTimeout(() => {

el.classList.replace('fa-check', 'fa-link');

el.title = oldTitle || 'Copiar enlace';

}, 1600);

};

document.addEventListener('click', ev => {

const t = ev.target;

if (t?.classList?.contains('copy-link')) {

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Para ello, construyeron el mapa mediante miles de variantes de la proteína y 7 500 versiones en total, cada una introducida en una célula humana y probada con diferentes dosis de fármacos, lo que produjo más de 150 000 mediciones para un solo receptor.

Los resultados mostraron posibles objetivos farmacológicos que antes estaban ocultos a la vista. Muchas de las regiones tienen posiciones que pueden modificarse para afinar el comportamiento del receptor, lo que permitiría un control más preciso de la respuesta celular.

Para comprobar si el método funcionaba más allá de un único receptor, el equipo lo aplicó a una segunda proteína involucrada en la regulación del agua en los riñones y encontró resultados prometedores. La ambición del equipo a largo plazo fue construir mapas similares para muchos más miembros de la familia de estos receptores.

Nueva era en medicina de precisiónLos autores describen el trabajo como el inicio de una nueva era en el descubrimiento de fármacos de precisión. El primer capítulo consiste en analizar miles de compuestos para encontrar aquellos que funcionan con poca comprensión del porqué.

El salmeterol, desarrollado en los años 80, es un ejemplo. Apunta a una región que el nuevo mapa predice que es importante como objetivo terapéutico, aunque nadie en ese momento sabía por qué.

Sondas fluorescentes permiten obtener imágenes del ADN con una resolución insólita

Marcos D. Oliveros

El segundo capítulo, de los años 90, consistió en diseñar fármacos basados en la estructura tridimensional del receptor, un trabajo que fue galardonado con el Premio Nobel en 2012. La forma de la proteína ayudó a entender dónde podía unirse un fármaco, pero no podía ayudar a predecir qué haría una vez que se este se uniera.

Este método abre una “tercera era", en la que los científicos pueden entender tanto la estructura como la función de cada parte del receptor. Los expertos explican que pueden contar con un diagrama perfecto de las partes que funcionan de una proteína y aun así no saber qué ocurre cuando cambias un componente.

“Ahora, con la incorporación de un mapa funcional, podemos entender por qué los fármacos que se unen al receptor tienen una determinada actividad. Es decir, tenemos algo más parecido a un manual que a un diagrama”, concluye el experto.

Referencia:

Mighel. T. et al. GPCR-MAPS: high-resolution functional and allosteric mapping of G-protein-coupled receptor activation functions and bias. Nature Structural & Molecular Biology. 2026